CV Science

Dominique KAISERLIAN Docteur es sciences, Directeur de recherche INSER (DR1)

Parcours et situation actuelle

Les domaines de recherche que j'ai développés depuis le début de ma carrière à l'INSERM (1983), visent à caractériser les mécanismes d'induction et de contrôle des réponses immunitaires physio-pathologiques. Depuis 1987, mes travaux ont porté sur les mécanismes qui dictent le choix entre la tolérance et l'immunité au niveau des muqueuses (tube digestif) et de la peau, tissus cibles de la majorité des agents infectieux qui sont aussi constamment exposés à des antigènes environnementaux inoffensifs issus de l’alimentation ou de la microflore. Les projets en cours concernent  la caractérisation des modalités de régulation fine des réponses immunitaires associées aux muqueuses dans le but  d’applications en santé humaine, pour le diagnostic et le traitement de maladies allergiques et de pathologies auto-inflammatoires chroniques de l’intestin (Crohn), mais aussi dans le contexte de stratégies  innovantes pour la vaccination anti-infectieuse .

  Ma formation en immunologie a commencé par un Doctorat d’Etat en immunologie (ès sciences) à l'hôpital Necker (J.-F. Bach, Inserm-U25, Paris), où j'ai étudié la modulation des réponses immunitaires par des agents physiologiques et pharmacologiques dans des contextes pathologiques, dont le rejet de greffe de peau , les réponses cytotoxiques des cellules NK et des lymphocytes T CD8 , et les carcinomes du poumon métastatiques.  J’ai identifié un modèle de déficit en IgA intestinal avec IgA sérique normal, chez des souris mutantes ‘wasted’, présentant une pathologie neurologique récessive, qui a souligné l’origine non intestinales d’IgA sériques.
Ma spécilaistation en immunité des muqueuses s’est poursuivie grâce à 2 années sabbatiques à Birmingham, Alabama (Dr J. Mestecky, UAB) et  à UCSD San ​​Diego (Dr. M. Kagnoff). De retour en France, j'ai établi ma propre équipe (Pr. JP Revillard, Hop. E. Herriot, U80, Lyon), pour développer des recherches sur la caractérisation des cellules présentatrices d'antigènes de l'intestin. Nous avons ainsi caractérisé le phénotype et la fonction de présentation de l'antigène des cellules épithéliales intestinales de l’intestin grêle chez la souris et chez l’homme, dans l’allergie au lait de vache et la maladie de Crohn de l’enfant. Nous avons étabbli la première lignée de cellules épithéliales de l'intestin grêle souris (MODE-K) qui est sous MTA et a été distribué à de nombreux laboratoires internationaux.
En 1991, je me suis installé au laboratoire d'immunologie à l'Institut Pasteur de Lyon, qui est devenu INSERM U-404 Immunité et vaccination (Dir. F. Wild). Puis j'ai commencé appliqué mes connaissances en immunologie des muqueuses à l’analyse de l'efficacité relatives de différentes voies muqueuses pour la vaccination contre le virus de la rougeole ; nous avons par ailleurs montré que le virus de la rougeole infecte les cellules dendritiques humaines et les exploite pour induire une immunosuppression des lymphocytes T CD4. J'ai poursuivi en parallèle mes travaux sur les mécanismes de la tolérance orale, en développant des modèles animaux physiopathologiques d'allergie qui ont mis en évidence le rôle des cellules épithéliales intestinales, de cellules dendritiques et de lymphocytes T régulateurs dans la prévention de l’allergie cutanée.   Depuis 1998, 3 axes de recherche ont été menés et poursuivis après la création en 2007 de l'unité U-851 (J. Marvel) et sont toujours d’actualité depuis la création du CIRI-U-1111 (FL. Cosset).
La formation  à la recherche dans l’équipe de plusieurs cliniciens-chercheurs, actuellement responsables de départements de pédiatrie et de gastroentérologie, a permis de renforcer  nos recherches translationelles et nos études cliniques en partenariat avec les hôpitaux de Lyon, et grâce à notre laboratoire de recherche clinique situé à  la «Faculté de Médecine Lyon- Sud ». Par ailleurs plusieurs projets FUI ont pû être développés en partenariat avec les industriels du vaccin (sanofi-pasteur et Becton Dickinson) et en collaboration avec Merial.

Nos projets récents et en cours comprennent:
i) la caractérisation de la dynamique et la plasticité fonctionnelle des cellules dendritiques des muqueuses et de la peau dans l’initialisation d’une immunité T ou  d’une tolérance, capables respectivement d’induire ou de bloquer  les réponses T CD8 cytotoxiques, dans les allergies et la maladie de Crohn.
ii) caractérisation des rôles respectifs de sous-populations de cellules T dans l'initiation (CD8 CTL, Th17) et le contrôle (Treg) de l’inflammation intestinale chez la souris et nous évaluons la valeurs diagnostique, pronostique ou thérapeutique de certains marqueurs de l’immunité innée et adaptative dans  la maladie de Crohn chez l’homme.

iii) l'identification des nouvelles voies (cutanée) de vaccination et d’adjuvants appropriés pour conférer une protection muqueuse anti-infectieuse et la production d’ IgA dans les voies respiratoires, gastro-intestinales et génitales.
iv) La dissection du rôle immunologique du foie à la fois dans la tolérance immunitaire   et la réponse IgA, à l'homéostasie et dans le contexte de l'évasion immunitaire par les agents hépatotropes.

Résumé scientifique

Le tube digestif comprend plus de 70% des cellules immunitaires de l'organisme et se caractérise par la production massive d'IgA sécrétoires qui assurent l’exclusion immune des pathogènes. Cet surface considérable de tissu muqueux est exposée de façon permanente à une grande quantité d’antigènes environnementaux inoffensifs issus de l'alimentation et du microbiote intestinal, mais seulement occasionnellement à des agents pathogènes. Le système immunitaire intestinal fait face à ces différents types d’antigènes par la mise en jeu de réponses immunes régulées et adaptées, mettant en jeu des processus de tolérance vis à vis des antigènes inoffensifs et une immunité protectrice vis à vis des agents infectieux ou pathogènes. Il convient de souligner que les antigènes inoffensifs ne sont pas tout simplement ignorés, mais déclenchent des réponses immunitaires régulatrices et contribuent par ailleurs au développement et au fonctionnement de notre système immunitaire tout entier. La rupture de la tolérance muqueuses conduit au déclenchement précoce d’allergies alimentaires et de maladies inflammatoires chroniques intestinales, pathologies en croissante exponentielles dans les pays industrialisés. A l’inverse, la tolérance muqueuse doit être contournée pour le développement de vaccins oraux efficaces contre les infections des muqueuses et la transmission horizontale des agents infectieux.

Dans l’équipe, nous caractérisons les mécanismes d'induction, l'expression et de contrôle de l'immunité innée et adaptative dans le tube digestif et la peau, en réponse à des antigènes inoffensifs ou de vaccins. Notre but est de   préciser les paramètres qui régissent in vivo la dynamique des cellules dendritiques des muqueuses et de la peau, leur plasticité fonctionnelle dans l'induction de l'immunité protectrice ou pathogène ou au contraire d’une tolérance immune associé à l’induction de cellules T régulatrices. Nous utilisons des modèles pré-cliniques chez la souris,  reproduisant des maladies allergiques et la maladie de Crohn. En corrollaire, nous menons des études cliniques physiopathologiques chez l’homme (allergie de nourrisson, Crohn), dans le but d’améliorer le diagnostic, le pronostic ou le traitement de maladies intestinales. Enfin, pour contourner l'inefficacité de la vaccination orale, nous caractérisons les voie parentérale de vaccination capables d’induire des réponses IgA et une protection des muqueuses contre des infections virales touchant l’intestin et voies génitales.