zoubida karim
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English versionzoubida karim

Dernière mise à jour 2021-03-31 16:09:12.211

zoubida karim Zoubida karim, PHD, Directrice de recherches au C.N.R.S.

Parcours et situation actuelle

- Doctorat de l'Université Pierre et Marie Curie PARIS 6.

- 2 ans postdoctoraux à l'Université de Zürich, Institut de physiologie, Suisse

- Diplôme d’habilité à diriger la recherche (HDR) à l'Université Paris Diderot, PARIS 7.

- Fonction actuelle: Directeur de recherche (DR2)

- Chef de l’équipe HIROS «Heme Iron and Oxydative Stress ROS», jusqu’en janvier 2021 au Centre de Recherche sur l’Inflammation CRI-INSERM U1149

- Laboratoire actuel : Institut des Maladies Infectieuses et Inflammatoires de Toulouse (Infinity) INSERM UMR1291 - CNRS UMR5051 - Université Toulouse III

- Equipe de recherche: https://www.infinity.inserm.fr/equipes-de-recherche-2/equipe-5-j-ausseil-r-poupot-2/

- Responsable principal de l'Axe 3 (Métabolisme du fer et l’hepcidine dans les maladies inflammatoires chroniques) de l'équipe actuelle.

Résumé scientifique

Contributions scientifiques : ORCID: 0000-0002-3724-5592

- Bilan NaCl : L'échangeur Na+/H+ (NHE) est un transporteur responsable de la réabsorption de NaHCO3 et du NaCl dans le tubule proximal du rein (TP). Plusieurs formes NHE ont été identifiées mais NHE1-3 sont les mieux étudiées. L’angiotensine II (AII) est l’hormone qui régule l’activité NHE via un processus impliquant les protéines kinases C (PKC). Cependant, plusieurs laboratoires de spécialité ont rapporté des résultats contradictoires montrant que ces kinases pouvaient inhiber ou stimuler l’activité NHE dans les mêmes types cellulaires. Grâce à une méthode originale d’isolement et maintien ex-vivo d’une suspension de tubules proximaux purifiés. En 1995, j’ai pu résoudre cette énigme puisque j’ai démontré que l’AII exerce un effet biphasique sur NHE : les faibles doses activant la seule PKCz (effet stimulateur de NHE3) et les fortes doses activent les PKCs a, d, et e qui inhibent NHE.

- Bilan de Pi : Dans l’organisme, le bilan de Pi est régulé par le rein qui assure sa réabsorption par le cotransporteur apical Na/Pi IIa (NaPiIIa), au niveau du TP.  La microscopie confocale et l’analyse structure/fonction du transporteur NaPiIIa m’ont permis en 1999, d’identifier un motif PDZ (TRL) responsable de l’adressage de NaPiIIa à la membrane apicale du TP. Cette identification a permis la découverte de protéines adaptatrices (en particulier NHERF1) qui interagissent avec NaPiIIa. Ces données étaient d’une grande importance puisque associées à la découverte des trois mutations de NHERF1 chez des patients ayant une hypophosphatémie, elles m’ont permis en 2008 d’identifier un nouveau mécanisme par lequel NHERF1 régule l’homéostasie de Pi. En 2000, j’ai étudié la régulation de NaPiIIa par la parathormone (PTH) et identifié un motif KR responsable de l’internalisation et dégradation de NaPiIIa par la PTH. En 2004, Ito et all. ont montré que la protéine PEX19 (rôle dans le trafic des protéines) est capable d’interagir avec le motif KR et entrainer l’internalisation de NaPi IIa par la PTH.

- Equilibre acide/base : Le cotransporteur BSC1 de la branche large ascendante médullaire rénale est responsable l’absorption du NaCl et l’excrétion de l’ion NH4+ dans le rein. En 2003, J’ai montré que le pH acide augmente la stabilité de l’ARNm de BSC1 grâce à des motifs sur son extrémité 3’UTR. En 2009, j’ai montré que la protéine protectrice z-cristalline est la cible principale du pH acide dans cet effet. Ces résultats mettent en évidence le rôle crucial du contrôle post-transcriptionnel du gène du BSC1 et proposent une nouvelle piste pour le diagnostic moléculaire dans le syndrome de bartter.

- Depuis 2009, je m’intéresse particulièrement à la physiopathologie du métabolisme du fer :

L’hepcidine, qui régule le bilan du fer (inhibition de son absorption et son recyclage par les macrophages), est directement lié aux pathologies de l’anémie et l’hémochromatose. Il était communément admis que l’hepcidine agit par interaction et dégradation de la ferroportine (FPN, le seul exporteur du fer de l’organisme). Cependant, dans l’intestin, nos résultats (Lagnel et al 2010) et ceux de plusieurs groupes ont montré que l’hepcidine inhibe l’absorption du fer sans réduire l’abondance de FPN. Ce mécanisme d’inhibition de l’activité de FPN sans dégradation « irréversible », montre la régulation fine de l’apport intestinale du fer, qui reste adaptée à plus ou moins long terme aux besoins physiologiques variables.

Dans le rein, en 2013, j’ai démontré que l’hepcidine régule le contenu rénal en fer et dévoilé son rôle crucial dans la protection contre les infections urinaires par E. Coli uropathogènes (IU). Cette découverte a une grande importante car récemment, la résistance des bactéries aux antibiotiques a considérablement augmenté nécessitant l’utilisation d’antibiotiques au spectre plus large, ce qui est néfaste pour notre microbiote intestinal. Mes travaux proposent l'hepcidine comme cible thérapeutique potentiel pour IU.

L’hepcidine est régulée positivement par le BMP6 (Bone Morphologique Protein 6). En 2016, j’ai identifié les premières mutations inactivatrices de BMP6 qui sont responsables d’une altération de la production de l’hepcidine et de l’apparition d’une surcharge en fer chez les patients atteints d'hémochromatose.

Parce que le fer est inséré au centre du groupe prosthétique de l'hème, les métabolismes du fer et de l'hème sont étroitement liés. En 2020, dans un modèle de porphyrie érythropoïétique congénitale CEP, nos résultats montrent l’existence d’une surcharge en fer hépatique et rénale due à une hémolyse chronique et une anémie sévère. Le traitement par des chélateurs de fer des souris CEP a montré une excellente efficacité de réduction des porphyrines toxiques, de la photosensibilité cutané associée et à l’amélioration de l’anémie hémolytique.

Projets actuels :

Mes projets actuels restent en continuité avec Mes travaux antérieurs. Ils sont basés sur une coordination entre la recherche fondamentale et translationnelle avec une utilisation des modèles animaux et cellulaires (Surcharge en fer secondaire, anémies inflammatoires, infections bactériennes). Je m’intéresse plus particulièrement à des pathologies inflammatoires chroniques peu connues dans les troubles du métabolisme du fer (Le syndrome de Sanfilippo B et la neuroinflammation, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies rénales chroniques). Le but principale de ce programme est de dévoiler le rôle de l’hepcidine hépatique versus extra-hépatique dans des pathologies inflammatoires et infectieuses et dans des pathologies faisant face à un stress oxydant à cause de l’accumulation non contrôlée du fer.

Publications en lien avec les travaux cités ci-dessus :

- Protein kinase C isoforms in rat kidney proximal tubule: acute effect of angiotensin II. Am J Physiol. 1995 Jul;269:C134-40. doi: 10.1152/ajpcell.1995.269.1.C134.

- A dibasic motif involved in parathyroid hormone-induced down-regulation of the type IIa NaPi cotransporter.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Nov 7;97(23):12896-901. doi: 10.1073/pnas.220394197.

- NHERF1 mutations and responsiveness of renal parathyroid hormone. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1128-35. doi: 10.1056/NEJMoa0802836.

- Zeta-crystallin mediates the acid pH-induced increase of BSC1 cotransporter mRNA stability. Kidney Int. 2009 Oct;76(7):730-8.doi: 10.1038/ki.2009.265.

- Intestinal DMT1 cotransporter is down-regulated by hepcidin via proteasome internalization and degradation. Gastroenterology. 2011 Apr;140(4):1261-1271.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.037.

- Hepcidin as a Major Component of Renal Antibacterial Defenses against Uropathogenic Escherichia coli.  J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):835-46. doi: 10.1681/ASN.2014101035.

- Heterozygous Mutations in BMP6 Pro-peptide Lead to Inappropriate Hepcidin Synthesis and Moderate Iron Overload in Humans. Gastroenterology. 2016 Mar;150(3):672-683.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.10.049.

- Iron chelation rescues hemolytic anemia and skin photosensitivity in congenital erythropoietic porphyria. Blood. 2020 Nov 19;136(21):2457-2468. doi: 10.1182/blood.2020006037.

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